VACINAS
Conversando sobre vacinação
Vacinas: este é um tema que está “na crista da onda”.
Vários têm sido os questionamentos com relação às vacinas em desenvolvimento para o controle da pandemia covid19, especialmente depois da liberação para o uso emergencial destas vacinas em todo o mundo. As dúvidas são muitas, sendo as mais comuns sobre como elas são feitas, seu perfil de segurança e grau de eficácia.
Aqueles indivíduos que se encontram em condições especiais, por serem portadores de doenças crônicas, imunossuprimidos, gestantes ou lactantes, ainda vivem a angústia do “Dr(a), eu posso tomar a vacina?”
Neste momento, dispomos de uma quantidade restrita de vacinas no Brasil, tendo sido definido um cronograma de vacinação considerando-se uma ordem a ser seguida baseada na definição de grupos prioritários por maior exposição e taxas de morbimortalidade. Este cronograma está sujeito a alterações conforme a disponibilidade da vacina, de maneira que é possível que a adequada cobertura vacinal para o controle da pandemia venha a ocorrer num intervalo de tempo maior do que a que desejamos. Desta forma, faz-se necessário mantermos os cuidados básicos de prevenção: uso de máscaras, reforço na higiene (lavagem de mãos, uso de álcool gel e evitar levar as mãos sujas ao rosto), distanciamento físico e uso responsável da nossa liberdade de ir e vir, evitando aglomerações.
Enquanto isso, considero valiosa a oportunidade para revisarmos juntos o tema vacinação de forma mais abrangente, não nos restringindo a covid19.
Espero desta forma, contribuir com informações que agreguem valor a sua percepção de saúde individual e coletiva, dos esforços já realizados neste sentido e dos potenciais desafios ainda a superar para oferecer uma melhor qualidade de vida a todos.
Como surgiram as vacinas?
O desenvolvimento das vacinas foi impulsionado pela vontade do homem de controlar doenças infecciosas que ameaçam e trazem prejuízos a humanidade. A história das vacinas está intimamente associada à história da varíola, uma infecção causada por vírus, cuja origem é bastante discutida e controversa, com poucos relatos sugestivos de sua presença antes do século X. Entre os séculos X e XX, a varíola foi um importante problema de saúde pública, sendo responsável por milhares de mortes em todo o mundo.
Na tentativa de conter a disseminação da varíola, várias medidas de controle foram instituídas, como o isolamento, a quarentena e a variolização, até o desenvolvimento da imunização. A variolização foi desenvolvida a partir da observação de que os sobreviventes da varíola não adoeciam novamente, este procedimento consistia na inoculação de um material originado das crostas das lesões de pele das pessoas com varíola em pessoas saudáveis na tentativa de produzir doença, mas numa forma mais leve que a natural. Registros históricos sugerem que este método foi desenvolvido de forma independente na China e na India, disseminando-se pela Ásia no século XIII e pela Europa, África e Estados Unidos no século XVIII. Na América Central e América do Sul, a variolização só foi introduzida ao final do século XVIII.
Em 1775, o médico inglês Edward Jenner observou que pessoas que haviam tido a varíola da vaca não tinham sintomas quando inoculados com a varíola humana, iniciando a partir daí uma série de observações e experimentações que permitiram que comprovasse a sua hipótese de efeito protetor da varíola da vaca em humanos. Primeiro Jenner inoculou no braço de um menino de oito anos um material retirado das lesões de pele de uma mulher causadas pela varíola da vaca; depois de alguns meses, ele fez a variolização e observou que o menino não desenvolveu nenhum sintoma de varíola. O experimento foi repetido em várias crianças com o mesmo resultado e foi publicado em 1801 com o título “The Origin of the Vaccine Inoculation” (A origem da inoculação da Vaccine). Neste contexto, o termo Vaccine se refere à varíola da vaca (vaccinia), e foi somente em 1884, que o termo vacina passou a ser empregado com significado médico atual de imunização ativa, numa homenagem de Louis Pasteur a descoberta de Edward Jenner.
Dica de leitura:
Para aqueles que quiserem conhecer um pouco mais sobre os aspectos históricos da pandemia de varíola e do desenvolvimento de sua vacina sugiro a leitura do artigo: “História da Varíola”, escrito pelo infectologista Dr Antônio Carlos de Castro Toledo Jr., publicado na Revista Médica de Minas Gerais, em 2005. (http://rmmg.org/artigo/detalhes/1461)
O artigo contextualiza a disseminação da varíola ao redor do mundo, seu impacto em diferentes povos e as estratégias de controle utilizadas ao longo do tempo para conter a disseminação do vírus até o desenvolvimento da imunização ativa.
No texto, o autor menciona a resistência e as dificuldades para implantação das medidas de controle para a pandemia de varíola, em especial as limitações de conhecimento científico e as barreiras filosóficas e teológicas em diferentes locais do planeta, durante toda a história da pandemia, até a sua erradicação no final do século XX.
Podemos aprender com a história, os acertos e os erros do passado, para trilharmos um caminho mais próspero para o controle das enfermidades infecto-contagiosas e oferecer melhor qualidade de vida a todos.
Afinal de contas, o que é uma vacina?
Uma vacina é um composto biológico que quando introduzida no corpo de uma pessoa tem por objetivo ativar o seu sistema imunológico de maneira que ele se torne capaz de reconhecer e produzir anticorpos para combater o agente infeccioso para o qual ela foi desenvolvida.
Quando o sistema imune é estimulado adequadamente por uma vacina, ele adquire uma “memória imunológica” que evita que o indivíduo adoeça por aquele agente infeccioso quando for exposto a ele. Algumas vacinas produzem este efeito com uma única aplicação, outras precisam de mais de uma dose para produzir o efeito desejado e há aquelas que precisam de reforço ao longo da vida.
Podemos dividir as vacinas em dois tipos: as inativadas e as atenuadas.
As vacinas inativadas usam o microorganismo causador da infecção morto, modificado, ou somente uma parte dele. Já as vacinas atenuadas são constituídas pelo microorganismo causador da infecção vivo, porém extremamente enfraquecido.
As vacinas atenuadas, por serem de agente vivo, podem causar sintomas semelhantes à doença que elas previnem, mas naqueles com sistema imunológico competente isso é muito raro, sendo os quadros leves e de curta duração. No entanto, para aqueles que estão com seu sistema imunológico comprometido por doenças ou medicamentos, bem como gestantes, estas vacinas devem ser evitadas. Já as vacinas inativadas não oferecem este risco e podem ser usadas por indivíduos imunossuprimidos e grávidas.
As vacinas podem conter também pequenas quantidades de outras substâncias, como adjuvantes (estes tem a finalidade de melhorar a resposta a vacina e/ ou prolongar o seu efeito), água estéril, soro fisiológico, conservantes e estabilizantes, quantidades mínimas de proteína de ovo e/ ou traços de antibióticos. Portanto, caso você tenha histórico prévio de alergias, especialmente a algum conservante, mercúrio, ovo e antibióticos, é importante consultar um médico antes da aplicação de uma vacina.
Dr(a), e as vacinas para covid19, o que elas tem de diferente?
A gravidade da pandemia de covid19 impulsionou o desenvolvimento de vacinas com uma velocidade nunca antes vista. Vivemos num momento histórico de grandes inovações tecnológicas nas áreas de pesquisa básica, imunologia, genética e telecomunicações que favoreceram a interação da comunidade científica que tem se dedicado ao extremo para alcançar soluções para o controle da disseminação do vírus e a cura da doença. Indústrias farmacêuticas e entidades não governamentais têm feito investimentos financeiros gigantescos em pesquisas nestas áreas.
Neste contexto, além das técnicas já conhecidas para a fabricação de uma vacina, outras novas estão sendo utilizadas com resultados promissores, conforme os dados divulgados até o momento. Quatro são as técnicas (ou plataformas) utilizadas na confecção de vacinas contra o novo coronavírus: as vacinas de vírus inativado, vacinas proteícas sub-unitárias, vacinas de vetor viral não replicante e as vacinas genéticas.
As vacinas de vírus inativado (Sinovac/ Butantan, Sinopharm/ Wuhan, Sinopharm/ Pequim) usam tecnologia já conhecida e utilizada para a confecção de várias vacinas amplamente utilizadas contra poliomielite, hepatite A e tétano. Nestas vacinas, o vírus causador da doença está inativado (morto), mas as estruturas capazes de induzir a resposta imune são preservadas.
A vacina protéica sub-unitária (Novavax) consiste na injeção de pedaços de proteínas do novo coronavírus diretamente no corpo humano para estimular a resposta imune, sem o uso de vírus para transportá-la. Esta tecnologia é também conhecida e utilizada para a produção de vacinas contra o HPV e a gripe.
As vacinas de vetor viral não replicante (Asta-Zeneca/ Oxford, Janssen, CanSino, Gamaleya) utilizam uma tecnologia inovadora, que já estava em estudo para a produção de vacinas contra o ebola e o coronavírus que provocou surtos em anos anteriores (o SARS-CoV1). Nesta técnica, uma parte do novo coronavírus é inserida num outro vírus, modificado no laboratório, que, embora esteja vivo, não tem a capacidade de se multiplicar e causar doença. Este vírus serve somente para transportar esta proteína do novo coronavírus para o corpo humano para estimular o sistema imunológico a desenvolver uma memória para a fabricação de anticorpos contra o novo coronavírus.
As vacinas genéticas (Moderna/ Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos Estados Unidos, Pfizer/ Biontech, Fosun Pharma) também utilizam técnica inovadora através da qual ácidos nucléicos (RNA) do novo coronavírus são injetados no corpo humano para estimular as próprias células humanas a produzir proteínas do vírus para estimular o sistema imune. Esta técnica, como a citada anteriormente, também já vinha sendo estudada para o desenvolvimento de vacinas contra o ebola e outros coronavírus.
Como as vacinas são desenvolvidas?
Etapa 1 – Pesquisa Básica e Estudos Pré-clínicos
O caminho para se chegar à comercialização de uma vacina inclui diversas etapas que vão desde a descrição do agente infeccioso e seu modo de transmissão aos estudos clínicos em humanos destinados a avaliar sua eficácia e segurança. E mesmo após a comercialização, os laboratórios fabricantes devem realizar registros de efeitos colaterais e de desempenho da vacina e os reportar aos órgãos regulatórios para que se garanta a vigilância quanto à segurança e eficácia da sua aplicação em larga escala.
Na primeira etapa do processo de produção de uma vacina, chamada de exploratória ou laboratorial, são analisados a estrutura biológica do agente infeccioso, seu modo de transmissão e as estruturas que ele utiliza para invadir o organismo do hospedeiro e causar a infecção. A partir dos dados obtidos através desta pesquisa básica em laboratório são selecionadas as moléculas que irão compor a vacina experimental, elas devem ter potencial para estimular o sistema imunológico humano de forma a produzir uma memória imunológica efetiva contra o agente infeccioso para a qual foram criadas.
Na segunda etapa, conhecida como pré-clínica ou não clínica, são realizados testes in vitro e/ ou em animais que confirmem as hipóteses elaboradas a partir dos dados observados nos estudos de laboratório desenvolvidos na fase anterior. Espera-se confirmar que os componentes selecionados para a elaboração da vacina são capazes de estimular o desenvolvimento de uma resposta imunológica e sejam seguros para uso em humanos.
Etapa 2 - Estudos Clínicos
Na terceira etapa, conhecida como fase clínica, são realizados estudos em humanos para descobrir ou verificar os efeitos da vacina no organismo humano relacionados à sua eficácia e segurança. Esta etapa é dividida em quatro fases conhecidas como estudos clínicos de fase I, fase II, fase III e fase IV.
O objetivo da fase I é segurança, nela são realizadas aplicações da vacina num grupo de reduzido de adultos saudáveis (20 a 80 pessoas), geralmente entre 25 e 60 anos de idade, para analisar qual a dosagem e concentração mais seguras da vacina.
A fase II tem por objetivos avaliar o desenvolvimento da resposta imunológica no organismo humano e analisar mais detalhadamente a segurança da vacina num grupo maior de voluntários (centenas de pessoas), incluindo outras faixas etárias e pessoas consideradas de maior risco para contrair a infecção e evoluir de forma desfavorável.
A fase III é semelhante à fase II, no entanto, são incluídos milhares de voluntários, o que permite certificar ou não os dados de eficácia e segurança observados na fase II. Tanto na fase II quanto na fase III, os voluntários são divididos em dois grupos, um recebe a vacina experimental e o outro recebe o placebo (uma substância de aparência muito parecida com a da vacina experimental, sem efeito no sistema imune e segura para uso em humanos). Quem elabora o desenho do estudo utiliza tabelas para incluir os voluntários nos grupos de vacina experimental e placebo e meios de codificação para que nem quem aplica, nem quem toma a injeção saiba o que está sendo aplicado- isso é feito para que ninguém fique sugestionado quanto aos efeitos da injeção. Um registro minucioso de dados laboratoriais e eventos adversos é feito em ambos os grupos, durante toda fase II e fase III, para que eles possam ser comparados entre si e confirmar se a vacina é segura e eficaz contra a doença para a qual foi desenvolvida.
Uma vez que a vacina seja reconhecida como segura e eficaz a partir da análise dos resultados de estudos de fase III, solicita-se o seu registro junto aos órgãos regulatórios que permitem a sua produção, distribuição e comercialização e inicia-se a fase IV. Nesta última fase, mantém-se um monitoramento da ocorrência de eventos adversos e passa-se a observar o desempenho da nova vacina ao longo do tempo para verificar se há ou não mudanças de padrão de proteção diante do surgimento de mutações no agente infeccioso para o qual ela foi desenvolvida. Uma mudança no padrão de resposta pode indicar a necessidade de ajustes na vacina para garantir que ela continue protegendo a população.
Dr(a), quais são os órgãos que cuidam deste processo de pesquisa, da aprovação, registro e fiscalização das vacinas no Brasil?
O laboratório fabricante da nova vacina deve encaminhar em forma de dossiê os resultados dos estudos de pesquisa básica, pré-clínicos e clínicos realizados no Brasil para o órgão regulatório responsável pela incorporação de novas vacinas. Este órgão regulatório analisa o dossiê e define quanto aprovação da vacina, seu registro e permissão para comercialização no nosso país.
No Brasil, o órgão responsável pela avaliação de incorporação de novas tecnologias em saúde, o que inclui vacinas e medicamentos, é a ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). Em 2010, a ANVISA publicou a Resolução (RDC) n. 55, que estabelece requisitos mínimos para o registro de novos produtos biológicos, a semelhança do que é exigido por outras agências regulatórias em outros países, como o Centro de Prevenção e Controle de Doenças dos Estados Unidos. A aprovação para uso, registro e liberação para comercialização só são liberadas se forem cumpridos os requisitos definidos nesta RDC. Após a liberação do registro a ANVISA continua fiscalizando as condições sanitárias de fabricação, armazenamento, distribuição e aplicação da vacina.
Além da ANVISA, temos também o Sistema de Vigilância de Eventos Adversos Pós-Vacinação (EAPV) do Programa Nacional de Imunizações (PNI), vinculado ao Ministério da Saúde. Este sistema monitora os eventos adversos após a vacinação para garantir que os riscos de complicações sérias causadas pela vacinação são muito menores do que os riscos de adquirir as doenças infecciosas e evoluir de forma desfavorável. Este sistema de vigilância de EAPV segue um modelo padronizado internacionalmente que permite a comparação de dados entre centenas de países.
O sistema de incorporação de novas vacinas e vigilância de dados de segurança utilizado no Brasil foi elaborado para disponibilizar a população as melhores estratégias de prevenção, controle de doenças infecto-contagiosas e tem sido considerado modelo a ser seguido em outros países do mundo.
O que é um registro emergencial de uma vacina?
Um registro emergencial para a aplicação de uma vacina na população é fornecido em situações muito específicas, com o objetivo de disponibilizar de forma mais rápida a possibilidade de imunização da população e controle de epidemias ou pandemias, como a que vivemos atualmente com a covid19.
Em dezembro de 2020, a ANVISA definiu os procedimentos necessários para o registro emergencial de vacinas contra a covid19 através da Instrução Normativa n. 77/2020, publicada no Diário Oficial da União em 18 de dezembro de 2020. De acordo com esta instrução normativa, a análise de impacto regulatório e a consulta pública para o registro das vacinas para covid19 foram dispensadas, mas é necessário que seja protocolado um dossiê de desenvolvimento clínico da vacina proposta junto a ANVISA e que a pesquisa clínica esteja na fase III com dados suficientes de qualidade, eficácia e segurança para o estabelecimento de uma relação positiva de benefício e risco da vacina, considerando a indicação terapêutica solicitada para que seja permitido seu registro e uso emergencial.
Os dados de segurança e eficácia devem ser encaminhados a ANVISA na medida em que forem sendo gerados até a finalização de toda fase III, caracterizando o processo de aprovação como de submissão contínua. Quando os últimos dados forem protocolados junto a ANVISA, o pedido de registro formal poderá ser solicitado.
Este processo de submissão contínua para uso emergencial de vacinas para covid19 foi adotado também nos Estados Unidos, Reino Unido, Suiça, França, Itália, outros países da Europa e China, dada a gravidade da pandemia, considerando-se as vidas perdidas, o colapso dos sistemas de saúde de diversos países, com prejuízos a assistência não só para a covid19, e o seu impacto sócio-econômico global.
O que você sabe sobre a ANVISA?
A ANVISA foi instituída em 1999 (Lei 9.782/99) como uma autarquia sob regime especial com atuação em todo país, vinculada ao Ministério da Saúde, com o objetivo de atuar no controle sanitário de diversos produtos nacionais e importados, assim como na prestação de serviços de saúde e na fiscalização de portos, fronteiras e aeroportos.
Desde 2010, a ANVISA é reconhecida como referência regional para a Organização Pan-Americana de Saúde (Opas) e em 2015, foi reconhecida como Agência Reguladora de Equivalência Internacional pela União Européia.
Em 2019, o Brasil passou a ter lugar no Comitê Gestor do Conselho Internacional de Harmonização de Requisitos Técnicos para Registro de Medicamentos de Uso Humano (International Council on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use - ICH), que reúne importantes autoridades reguladoras e indústrias farmacêuticas para debater critérios técnicos e científicos para o registro de medicamentos. Os Estados Unidos, União Européia, Japão, Canadá e Suíça são membros permanentes do ICH, as outras quatro vagas são ocupadas por membros eleitos, em 2018 três delas foram ocupadas pela Coréia do Sul, China e Singapura e em 2019 a quarta vaga foi ocupada pelo Brasil com mandato previsto até 2021.
Dr(a), para que serve o Programa Nacional de Imunização do Brasil?
Até a década de 60, o Brasil acumulava experiências frustrantes de controle de doenças infecto-contagiosas, sendo o único país das Américas onde a varíola ainda era endêmica. Em 1962, deu-se início a Campanha da Erradicação da Varíola (1962-1971) com criação de uma estrutura técnica e autônoma subordinada ao Ministério da Saúde, apoiada pela Organização Mundial de Saúde (OMS), que implantou protocolos de vigilância epidemiológica e campanhas de vacinação e educação sobre a doença em todo país. A experiência acumulada com este programa evidenciou a necessidade do Brasil articular e integrar melhor suas ações direcionadas ao controle de outras doenças infectocontagiosas potencialmente evitáveis com o uso de vacinas- assim surgiu o Programa Nacional de Imunizações do Brasil (PNI).
Criado em 1973 e institucionalizado em 1975, o PNI foi fortalecido com legislação específica que deu destaque as atividades permanentes de vacinação com ampla cobertura no território nacional e medidas de controle e vigilância epidemiológica. O Programa Nacional de Imunização no Brasil integra o Programa da OMS, e conta com apoio técnico, operacional e financeiro da UNICEF, Rotary Internacional e do Programa das Nações Unidas para o Desenvolvimento (PNUD).
As ações do PNI envolvem avaliação do programa de imunizações (qual a cobertura, rotinas, campanhas), controle de estoque e distribuição, registro de eventos adversos após a vacinação, monitoramento de indicadores de gestão, das salas de vacina e gerenciamento de doses em nível municipal, estadual e federal.
Através das ações do PNI, a poliomielite foi erradicada e em 1994 o Brasil recebeu junto a outros países da América o certificado de que a doença e o vírus foram eliminados do continente americano. São metas do PNI: a erradicação do sarampo e a eliminação tétano neonatal, o controle de outras doenças como difteria, coqueluche, tétano acidental, hepatite B, meningites, febre amarela, formas graves da tuberculose, rubéola e caxumba, bem como, a manutenção da erradicação da Poliomielite.
No atual contexto de pandemia que vivemos, é preciso valorizar toda a expertise acumulada pelo PNI ao longo dos anos para a vacinação contra a covid19, pois conta com profissionais de saúde qualificados, sabe realizar campanhas de vacinação e conscientização, conta com o apoio de diferentes setores da sociedade, tem um comitê técnico-científico independente e está apoiado numa estrutura que permite a fabricação de vacinas em território nacional. Desde a sua criação, o PNI contou com o apoio de diferentes gestores públicos por ser considerado prioridade política para o país, tornando-se reconhecido internacionalmente e modelo para outros países. No entanto, as incertezas quanto a disponibilidade da vacina para todos, riscos de falta de insumos, como seringas e agulhas, tem dificultado o trabalho do PNI, sendo necessário uma reavaliação das medidas realizadas pelo governo para controle da pandemia de covid19 e definição mais criteriosa da utilização dos recursos destinados ao seu controle orientados por boas práticas em saúde baseadas nas melhores evidências científicas disponíveis.